Osteoporosi

Con il termine osteoporosi si intende una condizione per cui lo scheletro è soggetto ad un maggiore rischio di fratture, in seguito alla diminuzione di massa e alle modificazioni della microarchitettura delle ossa.

L’osteoporosi, anche se generalmente viene considerata una malattia a carico delle ossa, secondo alcuni si tratterebbe di un processo parafisiologico; la cui presenza predispone a un maggior sviluppo di patologie e una conseguente diminuzione della speranza di vita, se non adeguatamente trattata. Poiché viene considerata troppo facilmente malattia, il British Medical Journal l’ha inclusa in un elenco di non-malattie, l’International Classification of Non-Diseases.[1].

Tipologia

L’osteoporosi si suddivide in primaria (originale) o secondaria ovvero conseguita per evento correlato (da iperparatiroidismo, farmaci osteotossici, ecc). La forma primaria costituisce la quasi esclusività delle forme (95% dei casi).

Osteoporosi primarie

Si suddividono in:

  • osteoporosi idiopatica (la forma più rara di tutte, la cui causa non è chiara[2])
  • osteoporosi di tipo I o post-menopausale (dovuta alla caduta della produzione ormonale)
  • osteoporosi di tipo II o senile (dovuta a varie cause, tra cui immobilizzazione, ridotto introito di somatotropina, testosterone, calcio, magnesio, vitamina D e altri importanti micronutrienti, ridotta funzione dell’enzima 1a-idrossilasi che produce l’ormone attivo della vitamina D, cioè il calcitriolo).

Si manifestano principalmente nell’osso trabecolare, è questa la forma con un maggiore numero di fratture.

Osteoporosi secondarie

Le osteoporosi secondarie sono un gruppo ricco di varianti, ma costituiscono solo il 5% delle osteoporosi. Le principali sono classificabili come causate da:

  • iperparatiroidismo
  • utilizzo di farmaci osteopenizzanti (cortisonici, antiepilettici, eparina, anticoagulanti orali, diuretici dell’ansa)
  • basso peso corporeo
  • immobilizzazione protratta
  • ipersurrenalismo
  • ipercalciuria
  • BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva)
  • artrite reumatoide
  • sarcoidosi
  • celiachia
  • neoplasie maligne
  • ridotto assorbimento intestinale di nutrienti

Epidemiologia

Fra le varie malattie ossee è la più diffusa, colpisce entrambi i sessi, maggiormente quello femminile dopo la menopausa, che aumenta considerevolmente il rischio sino a 4 volte.[3] Per quanto riguarda l’etnia, anche se si riscontra in tutte,[4] la razza bianca e quella asiatica sono le più colpite, anche se in uno studio condotto negli USA è stato riscontrato che le donne africane sono quelle più in pericolo di vita per le fratture.[5] La sua incidenza sta aumentando, nell’America del Sud raggiungendo quella europea,[6] mentre negli USA la maggioranza degli adulti che hanno superato i 50 anni presenta osteoporosi o comunque una bassa densità ossea [7]

La forma I ha un’incidenza maggiore fra i 51 e i 75 anni, la II a partire dai 60 anni, l’idiopatica si riscontra anche negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e nei giovani adulti.

Eziologia

La causa è nella perdita dell’equilibrio fra osteoblasti e osteoclasti. La prima categoria di cellule contribuisce alla formazione ossea, la seconda contribuisce al riassorbimento osseo, se gli osteoclasti lavorano più velocemente degli osteoblasti, l’osso si deteriora. Nella menopausa (la forma I) si riscontra un maggiore produzione di osteoclasti, causata dalla perdita di estrogeni che porta ad un eventuale innalzamento delle citochine, correlato alla produzione di osteoclasti. Nella seconda forma, con l’avanzare dell’età diminuisce l’attività degli osteoblasti.

Fattori di rischio

Esistono diversi fattori di rischio che aumentano la probabilità che l’osteoporosi si manifesti, essi si dividono a seconda che sia un evento modificabile o no:

Non modificabili

  • Età – costituisce il più elevato fattore di rischio, in quanto nella vecchiaia avviene normalmente il deterioramento della massa ossea, molto importante per le donne è anche l’età alla quale si giunge alla menopausa.[8]
  • Fattori genetici, anche se non si sono compresi completamente
  • Carenza di ormoni quali estrogeni (per le femmine), somatotropina, testosterone (sia per i maschi che per le femmine, nella sola forma II);
  • Presenza di patologie come cirrosi, artrite reumatoide
  • Malattie ereditarie: osteogenesi imperfetta, omocistinuria, acidosi tubulare renale
  • Anomalie endocrine, Sindrome di Cushing (eccesso di cortisolo)

Modificabili

  • Dieta, carenza di calcio, proteine, vitamina C.[9] e vitamina D
  • Basso peso corporeo, deve essere inferiore all’85% di quello considerato ideale, o altrimenti generalmente intorno ai 55 kg;
  • Abuso di alcool[10]
  • Fumo di sigaretta[11]
  • Algodistrofia
  • Anoressia nervosa
  • Inattività fisica, che spazia da un vita sedentaria sino alla paralisi;
  • Ipercalciuria (pH urina basso, acido)
  • Ipogonadismo
  • Utilizzo di farmaci quali eparina, metotrexate, etanolo e glicocorticoidi che alterano il metabolismo e producono danni alle ossa.[12]
  • Neoplasie al midollo osseo

Sintomatologia

L’osteoporosi si manifesta inizialmente con una diminuzione del tono calcico nella massa ossea (osteopenia). Le ossa più facilmente interessate dalla diminuzione del tono calcico sono le vertebre dorso-lombari, il femore e il polso.

Inizialmente asintomatico, rimane tale per 2/3 delle persone.[13] Le prime manifestazioni compaiono con le fratture; il dolore alle ossa e alla muscolatura ad esempio è tipico della presenza di fratture, ma esse possono anche non essere avvertite dall’individuo e possono mostrarsi anche al minimo evento traumatico. Solitamente il dolore è localizzato alla schiena, è di tipo acuto e si aggrava in presenza di carico. Con il progredire dell’osteopenia si può manifestare crollo vertebrale o frattura del collo femorale.

La fratture possono portare cifosi dorsale e lordosi cervicale.

Diagnosi

Flusso e trasformazioni di materiali ossei

Le normali radiografie, utilizzate per scoprire la presenza di fratture, non portano ad una diagnosi certa della malattia, quindi si preferisce la DEXA (la Dual-energy x-ray absorptiometry), a cui dovrebbero sottoporsi tutte le donne di età superiore ai 65 anni. Questo tipo di esame radiografico è preferibile anche per le dosi di mrem molto inferiori rispetto alle normali radiografie (25-30 di una radiografia al torace, 1-3 della DEXA)[14] Il “T-Score” è il punteggio della densità, calcolato in DS (deviazione rispetto al valore normale). La perdita ossea riscontrata per trovarsi di fronte all’osteoporosi dev’essere del 30%.

Osteodensitometria

  • stadio 0, osteopenia: minerali ossei diminuiti. T-Score da -1.0 a -2.5 deviazione standard
  • stadio 1, osteoporosi clinica: densità ossea bassa. T-Score minore di -2.5 deviazione standard, senza fratture cliniche.
  • stadio 2, osteoporosi conclamata: densità ossea molto bassa. T score minore di -2,5, fratture vertebrali senza trauma rilevante.
  • stadio 3, severa osteoporosi progredita: densità ossea molto bassa; stato di iperfragilità. T score inferiore a -2,5; fratture vertebrali multiple senza trauma rilevante, spesso anche fratture extraspinali senza traumi evidenti, o fratture spontanee.

Diagnostica di laboratorio

Tutti i parametri biochimici e bioumorali sono utili non tanto nel verificare la presenza di osteoporosi(MOC e radiografie-risonanze), ma più che altro per verificare la buona adattabilità e responsività di un farmaco o per differenziare un’osteoporosi ad alto turn-over da una a basso turn-over; comunque è necessario che tutti i pazienti osteoporotici eseguano le analisi di base.

  • Esami di base: calcemia, fosforemia, livello di paratormone (PTH), cortisolo, testosterone libero, somatotropina, 25-OH-vitamina D3, calciuria e fosfaturia delle 24 ore, fosfatasi alcalina ossea, protidogramma elettroforetico.
  • Esami approfonditi:
  1. Marcatori di riassorbimento:
  • Fosfatasi acida (siero)
  • Idrossiprolina (urine, siero)
  • Piridinolina (urine, siero)
  • Deossipiridinolina urinaria (DPD)(urine)
  • Telopeptide N-terminale del collagene I (NTX-I) (urine, siero)
  • Telopeptide C-terminale del collagene I (CTX-I) (urine, siero)
  1. Marcatori di formazione:
  • Fosfatasi alcalina (ALP)(siero)
  • Fosfatasi alcalina ossea (bALP)(siero)
  • Osteocalcina (BGP) (siero)
  • Propeptide C-terminale del procollagene tipo I (siero, urine)
  • Propeptide N-terminale del procollagene tipo I (siero, urine)

Diagnostica istologica

Biopsia del bordo del bacino (cresta iliaca).

Terapia

  • Una forma di attività fisica è necessaria in tutti i casi, parallelamente ai farmaci, perché è in grado di prevenire la perdita di massa ossea e di incrementarla dell’1% circa all’anno.
  • L’integrazione di vitamina D3 è fondamentale sia in soggetti sani sia nei soggetti osteoporotici e osteopenici: assunzione di colecalciferolo per 800 unità/giorno oppure 5000 unità/settimana oppure 400.000 unità/semestredosi. Dosi maggiori non sono dannose, tuttavia se si soffre di insufficienza epatica, si consiglia di assumere calcifediolo (25-idrossi-colecalciferolo) in quanto non si è in grado di metabolizzare la prima forma idrossilata della vitamina D. Nel caso di pazienti sottoposti a dialisi, con osteodistrofia renale e/o insufficienza renale, affetti da ipoparatiroidismo, rachitismo o osteomalacia in fase grave, oppure in soggetti anziani non più in grado di idrossilare la vitamina D semplice, risulta necessaria la somministrazione alternativa di calcitriolo, ossia la forma più attiva della vitamina D.
  • Integrazione di Calcio (calcio carbonato almeno 1g/die) e Magnesio (possibilmente come magnesio pidolato 1 bustina/giorno).
  • Somministrazione di antiriassorbitivi: bifosfonati, che hanno azione inibitoria degli osteoclasti
  • Terapia ormonale sostitutiva (TOS) con estro-progestinici e somatotropina (STH) per le donne in menopausa; con testosterone, nandrolone decanoato e somatotropina per gli uomini.
  • Somministrazione di modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM): raloxifene e tamoxifene o modulatori selettivi dei recettori degli androgeni (SARM).
  • Terapia a base di osteoformativi: teriparatide e ormone paratiroideo ricombinante 1-84, forti stimolatori della formazione ossea nei casi di grave osteoporosi o di insuccesso degli altri farmaci.
  • Somministrazione di farmaci DABA (dual action bone agents), quali lo Stronzio Ranelato: sopprimono gli osteoclasti e stimolano l’attività degli osteoblasti, con un significativo incremento della densità ossea a livello vertebrale del 4% circa entro il primo anno e del 14,4% entro 3 anni con riduzione delle fratture vertebrali del 49% al primo anno e del 41% al terzo, a livello femorale vi è una riduzione delle fratture del 36% e un aumento della densità minerale ossea del 8%.
  • Assunzione di flavonoidi della soia (fitoestrogeni) quali l’ipriflavone: sembrano essere in grado di migliorare l’osteoporosi, avendo una debole azione di soppressione degli osteoclasti e di stimolazione osteoblastica (effetto ancora da confermare tramite studi).
  • L’iperomocisteina plasmatica è riconosciuta essere un fattore di rischio indipendente per l’osteoporosi [15]; Il BMD (Bone Mass Density) in presenza di iperomocisteinemia plasmatica peggiora, mentre migliora con la terapia con acido folico [16][17][18][19]. Inoltre studi autorevoli indicano una riduzione significativa delle fratture di anca e femore correlate all’assunzione di acido folico [20] [21] [22].
  • Somministrazione di diuretici tiazidici, quali l’idroclorotiazide: sembrano avere un effetto positivo sull’osteoporosi, riducendo il rischio di fratture. Si ritiene trattengano il calcio, che altrimenti si perderebbe con le urine.
  • Stimolazione degli osteoblasti con fluoruri per via sistemica: terapia non più consigliata perché associata a difetti della mineralizzazione dell’osso. Ad aumento della densità a livello vertebrale corrisponde un aumento di fratture in altri segmenti.
  • Inibizione degli osteoclasti con calcitonina: terapia non di prima scelta,utilizzata alla dose di 200 UI intranasale oppure 50 UI sottocute ogni 2 giorni, previene le fratture vertebrali del 33% circa, ma senza effetti sulle fratture femorali. Resta molto valida la calcitonina alla dose di 100 unità al giorno sottocute per 2-3 settimane nei casi di recente frattura vertebrale dolorosa. Il farmaco ha potere analgesico e aiuta a riparare la frattura.
  • TRATTAMENTO DEL DOLORE OSSEO DA FRATTURE: Clodronato alla dose di 100mg/die intramuscolo per 1 mese è un ottimo farmaco per il trattamento del dolore da frattura insieme alla calcitonina sottocute, eventualmente anche coniugabili a farmaci anti-infiammatori non steroidei FANS e oppiacei (tramadolo-paracetamolo, codeina-paracetamolo, ossicodone-paracetamolo).
  • Terapia chirurgica delle fratture vertebrali: vertebroplastica e cifoplastica, inserzione di protesi nelle altre fratture.
  • Iniezione di bifosfonato, permette una riduzione del 70% di probabilità di fratture vertebrali.[23]

Profilassi

Composizione ossea quantitativa

  • Attività fisica: praticare sport previene la possibilità di fratture[24]
  • Alimentazione ricca di Calcio (Latte e latticini, verdure, integratori e formaggi stagionati (es. Parmigiano Reggiano che contiene poco lattosio) se si è intolleranti al lattosio. Per l’assimilazione del calcio, è necessaria la sintesi degli enzimi necessari, o che questi siano presenti nel cibo introdotto. Se il cibo è privo di lattasi e l’organismo ne produce quantità insufficienti, una dieta ricca di calcio è perfettamente inutile.
  • Assunzione di VITAMINA D, indispensabile per fare assorbire il Calcio a livello intestinale sino all’80%, mentre nella carenza di questa NON può venire assorbito più del 10-15% della quantita di Calcio assunta, è inoltre stato riconosciuto da moltissimi studi che adeguate dosi di vitamina D sono in grado di prevenire il Diabete, vari tumori, malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, sclerosi multipla e una infinità di altre patologie legate alla carenza di questa fondamentale vitamina indispensabile per la regolazione delle più svariate funzioni corporee (alcuni interessanti studi hanno dimostrato che bambini con un adeguato introito alimentare e integratori a dosi elevate di questa avevano una riduzione del diabete giovanile del 80% rispetto ai coetanei carenti di vitamina D).
  • Terapia Ormonale Sostitutiva con Estro-Progestinici nel post-menopausa.
  • Effettuare una Densitometria Ossea MOC, per le donne al momento della menopausa e per tutti è consigliata dopo i 65 anni almeno una volta ogni 2 anni, o anche prima se si hanno uno o più fattori di rischio (Fumo, Obesità, Celiachia, storia familiare di fratture, bassa densita minerale ossea, terapia con farmaci che danneggiano l’osso quali Cortisonici, eparine, anticonvulsivanti, diuretici es. furosemide, diabete, magrezza, morbo di Cushing, immobilizzazione polungata, diminuzione dell’altezza, piegamenti della colonna vertebrale, menopausa precoce, frattura data da trauma minore).

Diagnosi differenziale

Regolazione del metabolismo osseo

Osteomalacia: affezione scheletrica, per lo più a carico della colonna vertebrale e del bacino, caratterizzata da rammollimento osseo. Mancano i minerali, mentre la struttura proteica è intatta. [[Nome del linkMolteplici casi riscontrano nel paziente ,sottoposto a densitometria,l’impossibilità di presentare valori di mineralometria differente da zona a zona dell’organismo umano in quanto la produzione di osteoclasti e di osteoblasti nel tessuto osseo è uguale e costante in maniera equa nel tessuto osseo,in quello compatto quanto in quello spugnoso.]]

Obiettivi del trattamento

  1. Controllo del dolore
  2. Stabilizzazione della degenerazione e tentativo di ricostruzione tramite:
    1. Sostegno dei fattori positivi
    2. Esclusione dei fattori negativi
    3. Introduzione di sostanze mancanti
    4. Ristabilimento dell’equilibrio ormonale

Controllo del dolore

Per diminuire lo stress durante lo stadio algico:

  • massaggiare le parti dolenti con: 10% Aeth. Menthae piperita in Ol. Flos Cannabis (rinfrescante) oppure con 10% Aeth. Cariophyllae in Ol. Flos Cannabis (riscaldante).
  • tè o tintura di valeriana, guajak, piscidia, hypericum
  • se necessario anaflogistici: per es. enzimi proteolitici & antidolorifici come Tinct. Petasitidis
  • se necessario analgesici sintetici

Stabilizzazione della degenerazione e tentativo di ricostruzione

Sostegno dei fattori positivi

  • tendenzialmente alimentazione proteica (min. 1.5 gr/kg), alcalina con accentuazione di alimenti ricchi di calcio, vitamina D e magnesio
  • terapia di movimento leggera atta a non causare dolori
  • lavoro corporeo regolare con lo scopo di ottenere un rilassamento dei muscoli senza dolore utilizzando olio o balsamo di canapa con l’aggiunta di olio eterico di finocchio, geranio, rosa, cera di api
  • luce sulla pelle: almeno mezz’ora di esposizione alla luce del giorno
  • olio di enotera per via orale (equilibrio ormonale)
  • l’escrezione di grandi quantità di calcio (in presenza di ambiente acido) attraverso l’urina, per cui è auspicabile un controllo rigoroso del pH dell’urina e conseguente regolazione con prodotti minerali basici fino al raggiungimento di un pH medio di 6,8.

Introduzione di sostanze mancanti

  • gelatina (animale) ad es. BIOGELA. La gelatina animale, ma anche salumeria e insaccati sono ricchi di aminoacidi (glicina, prolina, lisina, acido glutammico, alanina, arginina) indispensabili per la sintetizzazione delle fibrille ossee portanti.
  • calcio, fosforo, ev. vitamina D, magnesio, vitamina C e del complesso B. L’assimilazione di calcio non avviene con la semplice assunzioni di latte, yogurt, formaggi o altri derivati del latte. Il latte, di origine animale, è collegato all’assunzione di proteine acide, che attivano i meccanismi di tamponamento naturale dell’acidosi metabolica indotta, riducendo le riserve minerali di calcio presenti nelle ossa e nei muscoli.

Note

  1. ^ Smith Richard (13 aprile 2002). In search of “non-disease”‘. British Medical Journal 324 (7342): 883-885 (in en). DOI:doi:10.1136/bmj.324.7342.883.
  2. ^ Khosla S, Amin S, Orwoll E. (2008). Osteoporosis in men.. Endocr Rev. 29: 441-64.
  3. ^ Cheng H, Gary LC, Curtis JR, Saag KG, Kilgore ML, Morrisey MA, Matthews R, Smith W, Yun H, Delzell E. (febbraio 2009). Estimated prevalence and patterns of presumed osteoporosis among older Americans based on Medicare data. Osteoporos Int..
  4. ^ NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. JAMA. 2001285:785-795.
  5. ^ Bohannon AD. Osteoporosis and Afncan-Amencan women. J Women’s Health Gend Based Med. 1999;8:609-615.
  6. ^ Riera-Espinoza G. (2009). Epidemiology of osteoporosis in Latin America 2008.. Salud Publica Mex..
  7. ^ [http:// www.nof.org/osteoporosis/stats.htm. National Osteoporosis Foundation. Fast Facts on Osteoporosis.]. URL consultato il 14-03-2008.
  8. ^ Akdeniz N, Akpolat V, Kale A, Erdemoglu M, Kuyumcuoglu U, Celik Y. (febbraio 2009). Risk factors for postmenopausal osteoporosis: anthropometric measurements, age, age at menopause and the time elapsed after menopause onset.. Gynecol Endocrinol. 25: 125-9.
  9. ^
    • (2009). Alimentary risk factors of osteoporosis. Vopr Pitan. 78: 22-32..
  10. ^ Peris P, Guañabens N, Monegal A, Suris X, Alvarez L, Martinez de Osaba MJ, Hernandez MV, Muñoz-Gomez J. (1995). Aetiology and presenting symptoms in male osteoporosis.. Br J Rheumatol. 34: 936-41..
  11. ^ Grazio S. (2006). Epidemiology of osteoporosis. Reumatizam. 53.: 18-31.
  12. ^ Silverman SL, Lane NE. (2009). Glucocorticoid-induced osteoporosis.. Curr Osteoporos Rep. . 7: 23-6.
  13. ^ Cooper C, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd. (febbraio 1992). Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1985-1989.. J Bone Miner Res. . 7: 221-7.
  14. ^ Walter B Greene, Ortopedia di Netter p.34, Milano, Elsevier Masson srl, 2007. ISBN 978-88-214-2949-1
  15. ^ Refsum H, Nurk E, Smith AD, Ueland PM, Gjesdal CG, Bjelland I, Tverdal A, Tell GS, Nygård O, Vollset SE. The Hordaland Homocysteine Study: a community-based study of homocysteine, its determinants, and associations with disease. J Nutr.2006 Jun;136(6 Suppl):1731S-1740S. Review. PubMed PMID 16702348.
  16. ^ Cagnacci A, Cannoletta M, Baldassari F, Volpe A. Low vitamin B12 and bone loss: a role for folate deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Sep;89(9):4770-1; author reply 4771-2. PMID 1535609
  17. ^ McLean RR, Jacques PF, Selhub J, Fredman L, Tucker KL, Samelson EJ, Kiel DP,Cupples LA, Hannan MT. Plasma B vitamins, homocysteine, and their relation with bone loss and hip fracture in elderly men and women. J Clin Endocrinol Metab.2008 Jun;93(6):2206-12. Epub 2008 Mar 25. PMID 18364381
  18. ^ Gjesdal CG, Vollset SE, Ueland PM, Refsum H, Drevon CA, Gjessing HK, Tell GS.Plasma total homocysteine level and bone mineral density: the Hordaland Homocysteine Study. Arch Intern Med. 2006 Jan 9;166(1):88-94. PMID 16401815
  19. ^ Fairfield KM, Fletcher RH. Vitamins for chronic disease prevention in adults: scientific review. JAMA. 2002 Jun 19;287(23):3116-26. Review. Erratum in: JAMA 2002 Oct 9;288(14):1720. PMID 12069675
  20. ^ Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. Effect of folate and mecobalamin on hip fractures in patients with stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Mar 2;293(9):1082-8. Erratum in: JAMA. 2006 Jul 26;296(4):396. PMID 15741530
  21. ^ Sato Y. [Immobilization and hip fracture]. Clin Calcium. 2006 Dec;16(12):1991-98. Review. Japanese. PMID 17142929
  22. ^ Leboff MS, Narweker R, LaCroix A, Wu L, Jackson R, Lee J, Bauer DC, Cauley J, Kooperberg C, Lewis C, Thomas AM, Cummings S. Homocysteine levels and risk of hip fracture in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Apr;94(4):1207-13. Epub 2009 Jan 27. PMID 19174498
  23. ^ Ossa in salvo con un’ iniezione all’ anno
  24. ^ Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. (2009). Role of sport and exercise in the maintenance of female bone health.. J Bone Miner Metab..

Bibliografia

  • Walter B Greene, Ortopedia di Netter, Milano, Elsevier Masson srl, 2007. ISBN 978-88-214-2949-1
  • Research Laboratories Merck, The Merck Manual quinta edizione, Milano, Springer-Verlag, 2008. ISBN 978-88-470-0707-9
  • Villano Pappalardo: Fratture da osteoporosi; CIC Edizioni internazionali, 2000
  • Giovanni Luisetto: Osteoporosi della donna e dell’anziano; Piccin-Nuova Libraria, 1990
  • Pschyrembel: Klinisches Wörterbuch, Gruyter, 2004
  • (EN) BMJ: Press release; Releases Saturday 13 April 2002 No 7342 Volume 324


WhatsApp chat